จากเถ้าธุลีแห่งความขัดแย้งเก่า ความกลัวครั้งใหม่ได้อุบัติขึ้น อัมเบรลล่าและไวรัสอันร้ายกาจได้ถูกทำลายลงไปแล้วแต่ภัยครั้งใหม่ที่อันตรายกว่าเดิมกำลังปรากฏขึ้น หลายปีหลังรอดชีวิตจากเหตุการณ์ในเมืองแรคคูนซิตี้ คริส เรดฟีลด์ได้ต่อสู้กับบรรดาอาวุธชีวะต่าง ๆ มากมายทั่วโลก ตอนนี้ในฐานะสมาชิกของ Bio-terrorism Security Assessment Alliance (B.S.A.A.) คริสได้ถูกส่งไปยังแอฟริกาเพื่อสืบหาสาเหตุที่เปลี่ยนคนในพื้นที่ให้กลายเป็นสิ่งมีชีวิตดุร้าย ด้วยการร่วมมือกับเจ้าหน้าที่ท้องถิ่นอีกคนของ BSSA คือชีว่า อโลมาร์ ทั้งสองคนต้องทำงานร่วมกันเพื่อค้นหาความจริงเบื้องหลังเหตุการณ์ครั้งนี้ ด้วยระบบการเล่นแบบร่วมมือกันของ Resident Evil 5 จะทำให้ผู้เล่นได้พบประสบการณ์ความกลัวร่วมกันเมื่อความสยองขวัญได้คลืบคลานออกจากเงามืดมาสู่กลางแจ้ง

คุณสมบัติ
• ตัวละครที่เล่นได้สองตัว – คริส เรดฟีลด์ ตัวเอกจาก Resident Evil ดั้งเดิมและ Resident Evil: Code Veronica กลับมาพร้อมกับตัวละครใหม่ที่เล่นได้อย่าง ชีว่า อโลมาร์ เจ้าหน้าที่ BSAA สาขาแอฟริกาโดยมีภารกิจในการสืบเกี่ยวกับการแพร่ระบาด
• ร่วมกันเล่นสองคนแบบออนไลน์ – ด้วยการเน้นความร่วมมือระหว่างกันจะปฏิวัติการเล่นของ Resident Evil อย่างที่ไม่เคยมีมาก่อน คริสและชีว่าต้องร่วมมือกันเพื่อเอาชีวิตรอดจากความท้าทายใหม่ต่าง ๆ และต่อสู้กับฝูงศัตรูสุดอันตราย• นิยามใหม่ของความกลัว – ด้วยกราฟิกอันสุดยอดที่ใช้เอนจินเกมซึ่งปรับแต่งมาเป็นพิเศษของ Capcom อย่าง MT Framework ซึ่งใช้ในเกมยอดฮิตอย่าง Devil May Cry 4, Lost Planet และ Dead Rising