Vanhojen selkkausten tuhkasta nousee uusi kauhu. Umbrella Corporation on tuhottu ja sen kuolettavien virusten joukko eristetty. Uusi, aiempaa vaarallisempi uhka on kuitenkin ilmaantunut. Raccoon Cityn tapahtumista henkiin jäämisen jälkeen Chris Redfield on taistellut vuosia bio-orgaanisten aseiden vitsausta vastaan ympäri maailmaa. Chris on nyt BSAA:n (Bio-terrorism Security Assessment Alliance) jäsen, ja hänet on lähetetty Afrikkaan tutkimaan biologista ainetta, joka muuttaa väestön aggressiivisiksi ja järkyttäviksi otuksiksi. Hänen seuraansa liittyy paikallinen BSAA:n agentti Sheva Alomar. Kaksikon on yhdessä selvitettävä totuus kammottavien tapahtumien takana. Mullistavan uuden yhteistyöpelitilan sisältävä Resident Evil 5 antaa pelaajien kokea pelon yhdessä, kun kauhu siirtyy varjoista ulos päivänvaloon.

Tuottajat ja sarjan veteraanit Jun Takeuchi (Lost Planet) ja Masachika Kawata (Resident Evil 4:n Wii-versio, Resident Evil: Umbrella Chronicles) tuovat ennen kokemattoman määrän pelkoa seuraavalle sukupolvelle Resident Evil 5 -pelissä, joka on historian yhden parhaimmista arvosteluista (sivustojen Metacritic.com ja Gamerankings.com mukaan) saaneen videopelin jatko-osa. Resident Evil 5 lupaa mullistaa sarjan tuomalla uskomattoman määrän yksityiskohtia, realismia ja hallintaa, joten se tuo sarjalle taatusti uusia faneja. Nämä uskomattomat muutokset sekä pelaamiseen että Resident Evil -maailmaan tekevät tästä pelin, joka on pakkohankinta pelaajille kaikkialla maailmassa.

Resident Evil -sarja on myynyt yli 40 miljoonaa kappaleita siitä lähtien, kun alkuperäinen peli julkaistiin vuonna 1996. Sony Pictures on julkaissut siihen perustuvien elokuvien sarjan, joka on tuottanut miljoonia dollareita. Pelisarjan uusin osa Resident Evil 5 lupaa mullistaa sarjan aivan kuin Resident Evil 4 teki.

Ominaisuudet
• Kaksi pelattavaa hahmoa – Chris Redfield, alkuperäisten pelien Resident Evil ja Resident Evil: Code Veronica päähenkilö, palaa toimintaan, ja hänen seuraansa liittyy uusi pelattava hahmo Sheva Alomar, joka on afrikkalainen BSAA:n agentti tehtävänään tutkia epidemiaa.
• Kahden pelaajan verkkoyhteistyö – Uusi yhteistyöhön keskittyvä pelaaminen mullistaa tavan, jolla Resident Evil -peliä pelataan. Chrisin ja Shevan on yhdessä selviydyttävä uusista haasteista ja taisteltava vaarallisia vihollislaumoja vastaan.
• Pelon seuraava sukupolvi – Pelissä on mullistava grafiikka, joka hyödyntää kehittynyttä versiota Capcomin omasta pelimoottorista, MT Frameworkista, joka pyöritti Devil May Cry 4-, Lost Planet- ja Dead Rising -hittipelejä.
• Nopean valitsemisen mahdollistava tavarajärjestelmä – Parannettu tavarajärjestelmä mahdollistaa esineiden vaihtamisen hahmojen välillä. Kaikki tavaroiden hallinta tehdään reaaliajassa, joten toiminta on kiihkeää. Tavaroita voi määrittää jopa suuntaohjaimen painikkeille, jotta niitä voi käyttää välittömästi.
• Uudet ohjausjärjestelmät – Pelissä on uusia nykyaikaistettuja kolmannen persoonan toimintapelin ohjaustapoja sekä perinteisten Resident Evil 4 -ohjausjärjestelmien paluu.
• Uudet viholliset tuovat uusia haasteita – Viholliset ovat entistä nopeampia ja älykkäämpiä, mikä tekee niistä vaarallisia sekä yksin että ryhmissä.
• Tehokkaita uusia aseita – Asevariaatioiden määrää on kasvatettu huomattavasti, joten tapoja pitää viholliset kurissa on entistä enemmän.
• Vaaraa valossa ja varjossa – Valaistustehosteet tarjoavat uuden jännitystason, kun pelaajat yrittävät selvitä sekä armottomassa auringonvalossa että äärimmäisessä pimeydessä.